Paul Allen razem z Billem Gatesem założył Microsoft w Albuquerque w stanie Nowy Meksyk w 1975 r. Był pomysłodawcą nazwy firmy (Micro-Soft, czyli skrót od "microcomputer" i "software"). Został wiceprezesem wykonawczym, odpowiadał również za badania i rozwój nowych produktów. Ma znaczący wkład w powstanie wczesnych wersji oprogramowania, jak MS-DOS i Word, które umożliwiły rozwój komputerów osobistych i wyniosły Microsoft na szczyt. Ze względu na stan zdrowia i próby podważenia jego pozycji w firmie, zrezygnował z pracy w Microsofcie w 1982 r. Pozostał jednak członkiem rady dyrektorów i głównym udziałowcem koncernu do 2009 r.

Założył przedsiębiorstwo inwestycyjne Vulcan Ventures. Wspierał m.in. projekty sztucznej inteligencji, medyczne, muzyczne, kupił udziały w sieci radiowej. Inna jego firma zajmowała się szkoleniami z wykorzystaniem technik komputerowych. Inwestował także w technologie kosmiczne. Zajmował się działalnością charytatywną. Należał do najbogatszych ludzi świata. Jego majątek Forbes oszacował na 20,3 mld dol.

"Wkład Paula Allena w naszą firmę, branżę i społeczność jest niezastąpiony" – stwierdził CEO Microsoftu, Satya Nadella, żegnając współzałożyciela korporacji.